Liver cancer

Incidencia de las Hormonas Tiroideas en el desarrollo de Carcinoma Hepatocelular Humano (HCC)

Collazos Perdomo, Deisy Brigitte1

Estudiante de medicina, Universidad Surcolombiana
Deisygreen@hotmail.com

03 de diciembre de 2007

El hígado es uno de los órganos más importantes en el metabolismo energético, allí son sintetizadas muchas plasma apolipoproteinas, lípidos endógenos y lipoproteínas; la integridad de su función celular asegura la homeostasis del metabolismo de lípidos y lipoproteínas8. Todo agente que contribuya al daño de las células hepáticas hará que el DNA del hepatocito se vuelva más susceptible a las alteraciones genéticas, por tanto, una hepatopatía crónica de cualquier tipo constituye un factor de riesgo y predispone al desarrollo de carcinoma hepatocelular15, y aunque es el más común cáncer del hígado humano, los mecanismos que regulan el desarrollo y progresión del HCC permanecen aun sin esclarecer4. Hay alguna evidencia de que el uso de anticonceptivos orales puede aumentar el riesgo de ciertos tumores malignos de hígado33, además del abuso de alcohol y demás sustancias toxicas entre los agentes más importantes tenemos:

La tirosinemia que es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva muy poco frecuente, consiste en un error innato del metabolismo debido a un déficit de las enzimas fumarilacetoacetasa hidrolasa (FAH) tipo Ia y maleilacetoacetato isomerasa tipo Ib, que transforman el fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato en fumarato y acetoacetato en el paso final de la vía metabólica de degradación de la tirosina, esta reacción en castillo de pólvora resulta en una acumulación de succinilacetona (SA). Esta seria la principal causa del daño hepatorrenal, que se manifiesta desde la elevación moderada de las transaminasas, pasando por ascitis, hepatomegalia, coagulopatía, cirrosis micro y macronodular hasta carcinoma hepatocelular.11

Virus que causan tipos específicos de hepatitis

Infecciones crónicas como el virus de la hepatitis B (HBV) y virus de la hepatitis C (HCV) a menudo provocan cirrosis15. Pacientes con hepatitis crónica viral comúnmente tienen manifestaciones inmunológicas, incluyendo autoanticuerpos y presencia de enfermedades inmunes, estos hallazgos inmunológicos pueden parecerse a hepatitis autoinmune y no son enfermedades específicas27. Mientras los niveles de TSH fueron altos, los niveles de T3 libre y T4 libre fueron más bajos en pacientes con hepatitis crónica que en todos los otros grupos y por esto fueron más propensos a tener hipotiroidismo, anticuerpos anti-tiroglobulina y anticuerpos de peroxidasa anti-tiroidea35. Estos hallazgos reflejan un predominante desorden autoinmune; la concurrencia inmunológica de desordenes autoinmunes puede ser por un antígeno estimulador y asociado con deposición compleja inmune, o un autoantígeno estimulador (tiroiditis autoinmune) 27.

En los pacientes con infección por HBV, el DNA del HBV puede estar integrado en el DNA del genoma del huésped, tanto en las células tumorales como en los hepatocitos vecinos no afectados, también pueden haber alteraciones en la expresión de genes celulares por mutagénesis de inserción, reordenamientos cromosómicos o la actividad transactivante de la trascripción de las regiones X y pre-S2 del genoma del HBV39. La proteína X del virus de la hepatitis B (HBX) juega un papel importante en el desarrollo del carcinoma hepatocelular, las células del hígado hiperexpresadas de HBX pueden reaccionar en forma de cascada o castillo de pólvora causando una negativa acomodación de la transferencia de proteína microsomal TG, que puede incrementar la expresión de B-d-manosida-1,4-N acetilglucosamiltransferasa III, causar la inhibición de la secreción de ApoB (importante glicoproteina para el transporte de VLDL y LDL), acumulación de TG intracelular y colesterol, pero a diferencia de la Lp(a), Tch y HDL, el nivel de TG en el suero en el cáncer de hígado no decrece8

El HCV también es un agente considerable, sin embargo, aun no está claro el mecanismo de la carcinogenia a causa de este virus debido a que el material no se integra en el DNA del huésped39, ha sido asociado con una multitud de perturbaciones inmunes y autoinmunes; la repuesta inmune al HCV puede incluir el desarrollo de críoglobulinas, factor reumatoideo, anticuerpos antinucleares (ANA), anticardiolipina, antitiroides, anticuerpo microsomal anti-hígado/riñón (anti-LKM), así como formación del complejo inmune HCV/anti-HCV y deposición28. En pacientes HCV+ también fueron significativamente altos los niveles de tirotropina circulante, anti-tiroglobulina, niveles de anticuerpos de anti-tiroperoxidasa, además de la prevalecía de hipotiroidismo34.
En infección crónica del HCV, anticuerpos no órgano específicos (NOSAs) son comunes. Seropositivo para NOSA es asociado con susceptibilidad a AITDs. Los desordenes tiroideos son significativamente mas frecuentes en anticuerpo microsomal hígado/riñón tipo 1 (LKM1)17.

Grupos de pacientes con hepatitis autoinmune son infectados con HCV y la evidencia sugiere que la HCV es un agente causal de anticuerpos antitiroideos y enfermedades tiroideas autoinmunes28; en general, la disfunción tiroidea en hepatitis C crónica puede incluir todas las formas de alteraciones tiroideas, hipotiroidismo e hipertiroidismo, enfermedad de Hashimoto y aislados incrementos de autoanticuerpos antitiroideos36 y son generalmente mas altos que en hepatitis B o D35,en mujeres y también fueron directamente asociados con el incremento de edad31.El Hipotiroidismo y autoinmunidad tiroidea son mas comunes -incluso en ausencia de cirrosis, carcinoma hepatocelular o tratamiento con interferón- que en radiodiagnósticos normales o aquellos con infección de hepatitis B crónica35, Algunos estudios epidemiológicos han sugerido una posible asociación entre HCV y cáncer de tiroides36. En el HCV no existen importantes diferencias entre pacientes anti-ASGPR (asialoglicoproteina) positivo y anti-ASGPR negativo en edad, actividad alanina transaminasa (ALT), conclusiones histológicas, respuesta y tolerancia a la terapia de Interferon alfa (alfa IFN), y existe una significante predominancia masculina en el grupo anti-ASGPR positivo. Autoanticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpo músculo liso (SMA), anticuerpo microsomal hígado/riñón tipo 1 (LKM1), anti-tiroglobulina, autoanticuerpos microsomales tiroideos e incremento de niveles de inmunoglobulinas A, G y M, son observados más frecuentemente en el grupo anti-ASGPR negativo23

Interferón alfa (IFN a) una natural proteína antiviral, antiproliferativa y efectos inmunomodulatorios42 La terapia con Interferón (IFN) ha llegado a ser la terapia Standard para pacientes con hepatitis C crónica29, es apropiada para pacientes con proceso de antígeno estimulador viral que depende en la deposición compleja inmune y para pacientes con leves antecedentes de expresiones autoinmunes27. Mientras siendo tratado con IFN para hepatitis C crónica, el descubrimiento de anticuerpos no órgano específicos en base puede incrementar la probabilidad de desarrollar hepatitis autoinmune. Sin embargo, su presencia no constituye una absoluta contraindicación al tratamiento, excepto en caso de alto titulo18, este tratamiento ha reducido con éxito la viremia/transaminitis, críoglobulinas, proteinuria y nefritis pero las manifestaciones de enfermedades recurrentes son frecuentemente después de la descontinuación de la terapia. Puede precipitar o exacerbar los síntomas de las enfermedades autoinmunes28, además de inducir reacciones autoinmunes hepáticas y no hepáticas31, Entre los efectos comunes secundarios, hay una autoinmunidad que puede ser globalmente dividida entre la que aparece o incrementa en titulos de anticuerpos y/o manifestación de patologías autoinmunes18.los efectos adversos resultantes de la terapia de IFN incluyen anormalidades tiroideas como el desarrollo de una variedad de desordenes autoinmunes incluyendo tiroiditis de hashimoto42 y esta contraindicado en pacientes con hepatitis autoinmune29; pacientes que reciben esta terapia y que son seropositivos para LKM1 son susceptibles al desarrollo de AITDs, en asociación con tratamiento17, los efectos secundarios no pueden ser predecidos pero si reversibles30. En terapia con interferón, marcadores de tiroides autoinmune y desordenes sintomáticos tiroideos aparecen mas a menudo en pacientes positivos LKM1. El sexo femenino y positivo LKM1 son predictores de AITD, pero solo el último permanece relevante después del análisis de regresión logística17; la presencia de anticuerpos antitiroideos preexistentes y siendo de sexo femenino, constituyen relevantes factores de riesgo para el desarrollo de una enfermedad involucrando esta glándula. A menudo el tratamiento de la tiropatía puede ser continuo a pesar de la discontinuación de IFN porque la molestia usualmente no cede con la terapia antiviral suspendida18. Hay una variedad de mecanismos que pueden contar para el efecto de IFN a sobre la disfunción beta celular pancreática en pacientes con CHC (Hepatitis celular Crónica). Primero, ha sido reportado en actividades del dsRNA viral el toll-like receptor-3 y el factor nuclear NFnB a inducir apoptosis pancreática beta celular y también la producción de IFN a, el cual es directamente citotóxico para las células beta del páncreas. Segundo, IFN activa la vía de la oligoadenilata sintasa-RnaseL y la vía de la proteína quinasa R así induciendo apoptosis de células beta pancreáticas. Tercero, IFN a puede estimular una respuesta regulatoria de secreción hormonal (hormona de crecimiento, glucagón, etc.), resultando en una tolerancia a la glucosa afectada42. La incidencia de disfunción de tiroides también fue significativamente alta en pacientes con otros autoanticuerpos tal como el antinuclear (ANA). Existe una asociación entre el desarrollo de una disfunción tiroidea durante la terapia de IFN y la presencia de otros autoanticuerpos incluyendo ANA, anti-DNA y anticuerpos anti- Sjögren's, asi como inducción de hepatitis autoinmune y síndrome de Sjögren31. En conclusión, aunque la presencia de autoanticuerpos es considerada a ser un Epifenómeno sin relevancia patogénica en muchos pacientes sufriendo de hepatitis C, este representa un problema cuando necesita ser tratado con IFN. Esta droga puede inducir o exacerbar una multitud de desordenes autoinmunes relacionados, sin embargo, clínicamente las enfermedades mediadas inmunológicamente abiertas son raras y afectan un subgrupo de sujetos quienes tienen una diátesis subyacente autoinmune18.

El HCV también ha sido tratado exitosamente con corticosteroides 28, puede ser considerado para aquellos pacientes inusuales con predominancia de de los procesos del autoantígeno estimulador, pacientes con hepatitis B y C crónica puede tener facciones similares inmunes, pero pacientes con hepatitis C crónica mas comúnmente tiene procesos del autoantígeno estimulador27. El cese de tratamiento de glucocorticoides puede exacerbar transitoriamente el síndrome autoinmune poliglandular; el hipotiroidismo transitorio fue debido a la tiroiditis de Hashimoto y la deficiencia reversible de adenocorticoticotropa hipofisaria (ACTH) fue probablemente debido a la hipofisitis autoinmune26.


Ataque del propio sistema inmunitario (hepatitis autoinmune)

Al igual que las otras hepatopatías antes presentadas, la Hepatitis Autoinmune también posee una gran propensión a evolucionar precipitadamente a cirrosis, para el diagnóstico de esta enfermedad se requiere la exclusión de otras posibles causas de lesión hepatocelular crónica; es importante distinguir la AIH de la infección crónica de HCV usando análisis HCV-RNA y determinación de títulos autoinmunes (Incluyendo anticuerpos anti-LKM, anti SMA y ANA ) 29; Se define por la presencia en el suero de anti-LKM-1 y de anti-LC-1. El correlativo acontecimiento de diferentes enfermedades de origen autoinmune en algunos pacientes indica una predisposición genética.16. Seropositivo para anticuerpos antinucleares es asociado con HLA A1-B8-DR3, y las enfermedades inmunológicas concurrentes son asociadas con el alelo DR427, Antígenos leucocitarios humanos DR3 y DR4 influencian la susceptibilidad para hepatitis autoinmune tipo I y afecta sus manifestaciones inmunológicas. La expresión clínica de anticuerpos antinucleares es asociada con el haplotipo A1-B8-DR3 y la presencia de enfermedades inmunológicas concurrentes esta relacionada al antígeno DR4. Esas manifestaciones clínicas tienen bases genéticas que no son enfermedades específicas32. Se relaciona con otras patologías autoinmunes como la Enfermedad Tiroidea Autoinmune (ETA), que posee gran cantidad de síntomas que van desde el hipertiroidismo vinculado a la enfermedad de Graves hasta la atrofia tiroidea asociada con severo hipotiroidismo, pasando por estadíos intermedios como la tiroiditis crónica de Hashimoto; Ha sido reportado que en enfermedades autoinmunes del hígado, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar, colangitis esclerosante primaria complican desordenes tiroideos24.

Los análisis de antígeno leucocitario humano (HLA) muestra A11 positivo el cual ha sido reportado que esta relacionado con la enfermedad de Graves, y positivo DR4 el cual relaciona a AIH y MCTD (enfermedad de tejido conectivo mezclado). Esos resultados sugieren que la HLA podría determinar susceptibilidad a tres distintas enfermedades autoinmunes25 Existen reportes de disfunción del hígado después de aplicar esteroides intravenosos por tiroides asociada a la Oftalmopatía o Graves' ophthalmopathy (TAO), pero la etiología de tal hepatitis no ha sido establecida. La AIH (hepatitis autoinmune) puede desarrollarse en pacientes con múltiples autoinmunidades y no pude llegar a ser abierta hasta que el rebote inmune ocurra. Los esteroides son la primera línea de tratamiento para AIH, por lo tanto su uso no puede ser contraindicado cuando pacientes con TAO tienen hepatitis crónica19.

La tiroiditis de hashimoto es un desorden tiroideo autoinmune y su etiopatogénesis permanece sin esclarecer 22, sin embargo y gracias a múltiples experimentos se sabe que el hipotiroidismo muchas veces es debido a tiroiditis crónica y ha sido visto en hepatitis autoinmune y cirrosis primaria biliar, en un 12% y 5.8% respectivamente. Hay veces sucede que la manifestación de desordenes tiroideos produce los síntomas de la enfermedad del hígado. Las mujeres de edad media preferiblemente tendieron a sufrir de enfermedad de hígado autoinmune y enfermedad tiroidea autoinmune 24.

El propiltiouracilo (PTU) (que actúa inhibiendo la organificación y el acoplamiento de iodotironinas, así como bloqueando la conversión periférica de tiroxina en triiodotironina) induciendo daño hepático sintomático fue definido como el desarrollo de síntomas de hepatitis o ictericia con los últimos tres periodos de elevación en el test de la función del hígado sin otras causas. Sin embargo no hubo diferencias estadísticas en edad, sexo, niveles en el suero de T4 y T3, incremento el anticuerpo de tiroglobulina, anticuerpo de peroxidasa tiroidea y anticuerpo receptor de tirotropina en diagnósticos iniciales. La función del hígado se normaliza en todos los pacientes de 14 a 140 días después del reintegro del PTU20. El PTU induciendo daño hepático sintomático en pacientes con hipertiroidismo no es raro y usualmente se desarrolla con los primeros pocos meses de administración. Su curso clínico es relativamente benigno. Sin embargo, puede ser difícil de predecir su desarrollo 21.

Dos genes TRs (Receptores nucleares de hormonas tiroideas), TR alfa y TR beta han sido identificados y localizados en los cromosomas humanos 17 y 3 respectivamente, cada gen codifica al menos dos TR isoformes que son generados como resultado de ensamblaje alternativo y opción del promotor.6 Los TR están ligados, dependen de factores de trascripción y contienen dominios que median enlaces de hormonas al DNA, receptor de dimerización e interacción con otros tantos factores transcripcionales. En ausencia de T3 reprimen su actividad como promotores blanco, un fenómeno conocido como silenciamiento transcripcional que es mediado por la interacción de los dominios enlazantes de los receptores con correpresores del receptor de hormonas nucleares tal como SMRT (Mediador silenciador de acido retinoico y receptor de la hormona tiroides). Mientras el SRC (receptor coactivador de esteroides) no enlaza a receptores normales de TRs en ausencia de T3, este enlaza a esos receptores con un ávido incremento en la medida en que la concentración de T3 es aumentada. Los correpresores NCoR (correceptor de receptor nuclear) y SMRT fueron usados para reprimir la trascripción por interacción directa con histonas desacetilasas clase II. El papel de las TRs en la transformación neoplásica es bastante desconocido. Aunque Los cambios en la expresión del gen TR beta podrían contribuir a la hepatocarcinogénesis, posteriormente se clonaron DNAs complementarios (cDNAs) para TR alfa 1 y TR beta 1 de la línea celular J7 del HCC y se mostró que la correspondiente recombinación de proteínas ejerce un efecto dominante negativo sobre la trascripción de TRs normales. El aislamiento de cDNAs por TR alfa 1 de tejido tumoral de dos individuos con HCC también revelan que la codificación de proteínas actúa de un modo negativo dominante. Receptores nucleares de hormonas tiroideas (TRs) mutantes han sido detectados en líneas celulares y tejidos del carcinoma hepatocelular humano, pero su contribución a la carcinogénesis ha permanecido sin esclarecer, la interacción de cuatro mutantes semejantes a TR (J7 TR alfa 1, J7 TR beta 1, H TR alfa 1, L TR alfa 1) con correguladores transcripcionales han sido investigados. Con la excepción de J7 TR alfa 1 que en ausencia de T3 muestra una actividad transcripcional silenciosa con un gen reportero, TRE constituye en células transfectadas, los TRs mutantes tienen un pequeño efecto sobre la actividad transcripcional del gen reportero en presencia o ausencia de T3 de los represores transcripcionales SMRT, NCoR o del coactivador transcripcional SRC. La presencia de T3 en el mutante J7 TR beta 1 no interactuó con SRC, mientras que J7 TR alfa 1 y H TR alfa 1muestran actividades reducidas para asociarse con su activador y la L TR alfa 1 manifestó una habilidad para interactuar con SRC similar a la de TR alfa 1 normal. La actividad negativa dominante de los mutantes de TRs en células transfectadas aparece inversamente relacionada a la habilidad de los receptores para interactuar con SRC. Mientras que J7 TR beta 1, H TR alfa 1 y L TR alfa 1 no interactuaron con SMRT y NCoR. J7 TR alfa 1 enlaza a correpresores pero falla al disociarse de ellos en presencia de T3. Todos los TRs mutantes identificados con el síndrome de resistencia a la Hormona Tiroides (RTH) han sido derivadas exclusivamente de los genes TR beta. Sin embargo, los estudios previos han demostrado que las mutaciones en el gen TR alfa también ocurren naturalmente y ahora se demostró que los TR alfa 1 y los TR beta 1 mutantes, muestran interacciones similares aberrantes con correguladores transcripcionales. Estas interacciones aberrantes entre los TRs mutantes y correguladores transcripcionales pueden contribuir a las muy variables características clínicas del carcinoma hepatocelular.7
Se tiene poco conocimiento sobre la regulación de proteínas plasmáticas de expresión por TRs. Varias proteínas plasmáticas son reguladas por las hormonas tiroideas. El sitio de mayor producción de proteínas plasmáticas es el hepatocito, varias de estas incluyendo la transferrina, protrombina, angiotensinogeno, haptoglobina, alfa 2 HS glicoproteína de cadena alfa y beta, complementarias lipoproteínas y fibrinógeno son reguladas positivamente por las hormonas tiroideas, adicionalmente de la clusterina, el precursor de alfa 2 macroglobulina, protimosina alfa y alfa feto proteína están reguladas negativamente por las hormonas tiroideas. La exposición de HepG2 TR alfa 1 y HepG2 Neo (líneas celulares del hígado derivadas de un hepatoblastoma humano) a T3 inducen dependiendo de la dosis y del tiempo un incremento en la abundancia de transferrina (esta involucrada en el mantenimiento de la homeostasis del hierro, también actúa como un factor de crecimiento para una variedad de celulas), el grado de estos efectos correlacionados con el nivel de expresión de TR alfa 1, el tratamiento con hexamida no elimino la inducción de transferrina por las hormonas tiroideas, por esto se puede inferir que la inducción de transferrina por la TH es directa y puede ser mediada por un elemento hasta ahora no identificado en la respuesta en la región del promotor. La TR beta 1 es abundante en células Mahlavu, SK Hep 1 y HA22T, presente en moderadas cantidades en células J5, J7 y J3 28 y expresa bajas concentraciones en células HepG2, Hep3B y PLC/PRF/5. La abundancia de la proteína Nm23-H1 en esas células esta inversamente correlacionada con la del TR Beta 1. la HA22T/VGH es una nueva línea establecida del hematoma humano solo 5 de 15 proteínas plasmáticas investigadas fueron detectadas en medio de su cultivo por 10 días. Sin embargo cuando esas células y un clon derivado C5 fue cultivado de forma adicional, todas las 15 proteínas plasmáticas estuvieron presentes en el cultivo. La HepG2 secretó todas las 15 proteínas plasmáticas 3 .Uno de los genes positivamente regulados por la T3 es la fibronectina (Glucoproteína dimérica, que migra en la fracción de las beta-globulinas plasmáticas, presente en el plasma y en la superficie de células epiteliales y endoteliales, de los hepatocitos y los macrófagos). La inducción de expresión de la fibronectina por T3 en TR alfa 1 y TR beta 1, fueron dependientes de la dosis y el tiempo en el mRNA y niveles de proteína. El bloqueo de la síntesis de proteínas por cicloheximida casi completamente inhibe la inducción simultánea de mRNA de fibronectina por T3 indicando que esta indirectamente regula la fibronectina, la presencia de T3 puede incrementar el número de iniciaciones transcripcionales de la fibronectina. La regulación de fibronectina por T3 fue mediada al menos en parte por la transformación del factor de crecimiento Beta (Participa en la inflamación y cicatrización por su acción quimiotáctica para fibroblastos, así como angiogénica e inductora de la síntesis de matriz extracelular), esto se evidenció porque la inducción de fibronectina fue bloqueada en una manera dependiente de la dosis por la adición de un anticuerpo neutralizante de TGF-beta. T3 regula la expresión del gen de la fibronectina indirectamente a nivel transcripcional con la participación de la vía MAPK/JNK/P38 y la vía de señalización de TGF- beta pero independiente de las proteínas Smad 3/4 5.
El TGF beta regula el crecimiento celular y la proliferación, y ha sido demostrado para bloquear el crecimiento de numerosos tipos celulares. El receptor de TGF beta incluye las subunidades tipo 1 y tipo 2. Esas subunidades comprenden kinasas Serina-treonina que señalizan a través de la familia Smad de reguladores transcripcionales. T3/T4 han sido mostradas para estimular la proliferación de células eucariotas varios estudios demuestran que la inducción de ciclina D1 es un temprano evento en la inducción de la proliferación de hepatocitos por T3. Estos estudios previos indican que esta ciclina puede ser un blanco común responsable para la actividad mitogénica de ligandos de receptores nucleares. Sin embargo la influencia de T3 en la proliferación tumoral del hígado humano es actualmente desconocida. El hígado ha sido reconocido como un órgano blanco por hormonas tiroideas. En efecto, aproximadamente iguales cantidades de proteínas TR alfa 1 y TR beta 1 ocurren en hepatocitos humanos. Como ya hemos visto la T3 regula el crecimiento desarrollo y diferenciación. Para examinar la influencia de T3 en el crecimiento celular del hepatoma, fueron usados líneas celulares de los receptores tiroideos TR alfa 1 o TR beta 1 sobre expresadas en HepG2. El crecimiento de la línea celular HepG2 TR fue inhibido en un 50% siguiendo el tratamiento con T3. Sin embargo, el anticuerpo neutralizante del factor de crecimiento transformante beta TGF Beta neutralizando anticuerpos, pero el no control del anticuerpo puede revertir el efecto inhibitorio en el crecimiento celular de T3. Análisis indican que la inhibición del crecimiento fue evidente en el punto de trascripción entre las fases G1 y S del ciclo celular. La ciclina dependiente de la kinasa 2 (Cdk2) y la ciclina E fueron negativamente reguladas en células HepG2 TR. Además, la proteína fosforretinoblastoma (ppRb) fue negativamente regulada por T3. La expresión de TGF Beta fue estudiada para delinear el mecanismo de represión, esta fue estimulada por T3 y su actividad promotora fue potenciada de 6 a 8 pliegues por la T3. Además ambas T3 y TGF Beta reprimieron la expresión de Cdk2, ciclina E y ppRb. Por otra parte, TGF Beta neutralizo pero no controlo el anticuerpo bloqueando la expresión de Cdk2, ciclina E y ppRb por T3, esto nos sugiere que la T3 puede jugar un papel clave en la proliferación de tumor celular en el hígado.6

El metabolismo de colesterol es un proceso de regulación normal que transforma el acido cólico y el acido desoxicólico a través del sistema biliar en el hígado, luego como las sales biliares pasan a las entrañas través del sistema biliar8. Además de las funciones antes nombradas, las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo del colesterol hacia ácidos biliares, incrementando la unión específica de lipoproteínas de baja densidad (LDL) por las células hepáticas10; en el hipotiroidismo, se produce una disminución de la concentración de receptores hepáticos para LDL, por tanto la determinación de la cantidad de estos receptores es un gran determinante de la concentración plasmática de colesterol26, aunque el efecto sobre las enzimas individuales ha sido muy difícil de elucidar. En la conversión de colesterol en ácidos biliares dos vías principales son reconocidas: la vía neutral es la iniciada por la 7 alfa-hidroxilacion del colesterol catalizada por la enzima CYP7A1, la vía acídica es iniciada por la 27-hidroxilacion del colesterol catalizada por la enzima mitocondrial CYP27A1. El microsomal oxysterol 7 alfa hidrolasa CYP7B1 media la 7 alfa hidroxilacion. Los humanos sintetizan dos ácidos biliares primarios: CA y CDCA. Ambas vías pueden sintetizarlos sin embargo se cree que en la vía acídica se produce principalmente CDCA. Los niveles de ARNm de CYP7A1 y CYP8B1 dependiendo de la dosis de T3 decrecieron, al igual que los niveles de CYP27A1 pero no en la misma extensión. La dosis de T3 decreció dependientemente de la total formación de acido biliar en paralelo con la expresión de CYP7A1 y CYP8B1. La formación de CA es inhibida en un alto grado, resultando un marcado decrecimiento en la razón CA/CDCA. El efecto característico de la hormona tiroidea en la composición del suero de ácidos biliares es el cambio de familia de CA al de CDCA mostrando que el DCA es el mas prominente acido biliar en pacientes hipotiroideos y el CDCA en pacientes hipertiroideos10.

Las hormonas tiroideas no aumentan de forma directa la acumulación de AMPc, aunque sí pueden controlar la capacidad de otras hormonas para ampliar su acumulación por medio de una reducción de la actividad de la fosfodiesterasa microsómica que hidroliza el nucleótido. Análogamente, parece que actúa para conservar el acoplamiento estándar del receptor b-adrenérgico a la subunidad catalítica de la adenililciclasa en células adiposas. En un estudio realizado el nivel de triglicéridos (TG) disminuyo en un 28.8% en 40 casos con cáncer de hígado y la reducción de estos niveles podría ser explicada sobre las bases de la relación entre citoquinas y lípidos. Productos del metabolismo de lípidos tales como Tnf alfa, IL 1, IL 6 e IFN alfa son producidos por células tumorales. De hecho las citoquinas inhiben la lipólisis, la actividad de la Tg lipasa hepática decreció significativamente. Cuando una inadecuación hepática ocurre, la esterificación y evacuación del colesterol se bloquea y causa cambios en el nivel del colesterol plasmático y fue también descubierto que el nivel de colesterol del suero fue negativo correlacionado con la mortalidad de algunos canceres; estudios de la correlación entre el colesterol total del suero y el tumor mostró que el colesterol total en pacientes que murieron fue significativamente mas bajo que en quienes sobrevivieron. Las células tumorales proliferan y necesitan tomar grandes cantidades de colesterol como materia prima para la síntesis de citomembrana y los productos metabólicos del colesterol participan en la duplicación del DNA y regulación de proteína oncogén. El 80% del colesterol endógeno en suero es sintetizado en la célula citomicrosómica del hígado, desde allí el colesterol son enzimas cinéticas en citomicrosomas. Desarrollando de hepatitis crónica a cirrosis, resulta en reducidas células fibrosas hepáticas e hidroximetil glutaril coenzima A (HMG CoA) reduce la síntesis. La protein kinasa C (PKC) es hipsoexpresada en el cáncer de hígado, también es la mayor molécula en la vía de transducción de señales, su anormal expresión esta estrechamente correlacionada con la génesis y el desarrollo de cáncer de hígado. El receptor de HDL (causa una depresión del nivel de colesterol en el suero en el cáncer de hígado) media la traslocación y el flujo de colesterol celular ocurre a través de la activación de PKC, mientras la activación de PKC aumenta, la inactivación de PKC suprime la apolipoproteina que media el flujo de colesterol. El hígado es el principal sitio de síntesis de Lp(a), que en pacientes con cáncer decreció significativamente comparado con el normal. Los mecanismos por los cuales los tumores inducen caquexia envuelven una inflamatoria producción de citoquinas, la cual es responsable de un amplio numero de desordenes metabólicos. La Lp(a) suele ser útil en el seguimiento de pacientes con cáncer de hígado, la ferritina y alfa-fetoproteína (AFP) pueden ser usada para una mas completa evaluación. Las HDL comprenden una mezcla heterogénea de macromoléculas, las principales proteínas estructurales son ApoA I (presente en muchas partículas y constituye un 70%, también es activador de lecitina colesterol aciltransferasa) y ApoA II. El transporte de colesterol inverso es una vía transportando colesterol de células extrahepáticas y tejidos al hígado. La proteína de transferencia de colesterol éster es una determinante de la función de la lipoproteína, especialmente en el metabolismo de HDL y contribuye a la regulación de los niveles de HDL en el plasma, por lo tanto juega un papel clave en la vía inversa del transporte de colesterol en el hígado, que también metaboliza ácidos grasos, son también fuente del triacilglicerol. Los ácidos grasos libres extracelulares (FFA) estancados en tumores son sometidos a continuos retrocesos, probablemente utilizando depósitos de tejido adiposo como una fuente8.

Ademas las proteínas FAK (focal adhesión quinasa) fueron detectadas en todas las líneas celulares del HCC. Hepatocitos en el hígado normal y hepatitis crónica con o sin cirrosis fueron negativos para la Inmunohistoquimica tinción para la expresión de FAK. La tinción positiva fue relacionada con el genero, un menor nivel de albúmina sérica, e invasión portal venosa y fue asociada considerablemente con la poca sobrevivencia. Esos datos sugieren que FAK juega un papel importante en promover la progresión del tumor, especialmente la invasión vascular, en el HCC4.

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36. Manifestazioni extraepatiche della epatite C : le tireopatie/Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus : the thyroid disorders
ANTONELLI Alessandro ; FERRI Clodoveo ; FALLAHI Poupak ; FERRARI Silvia Martina ; GHINOI Alessandra ; MASCIA Maria Teresa ; FERRANNINI Ele
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37. AJCC Cancer Staging Manual
Sixth Edition (2002) publicada por Springer-Verlag New York,
www.springer-ny.com.

38. FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Malgor-Torales-Valsecia
med.unne.edu.ar

39. Principios de medicina interna, 16ª edición
Dennis L. Kasper, Eugene Braunwald, Anthony S. Fauci, Stephen L.
Hauser, Dan L. Longo, J. Larry Jameson, y Kurt J. Isselbacher, Eds.

40. Harper’s Illustrated Biochemistry
Twenty-sixth edition
Lange Medical Books/McGraw-Hill
Medical Publishing Division

41. Lehninger Principles of Biochemistry
Fourth Edition
David L. Nelson, Michael M. Cox

42. Simultaneous development of diabetic ketoacidosis and Hashitoxicosis in a patient treated with pegylated interferon-alpha for chronic hepatitis CAspasia S Soultati, Spyridon P Dourakis, Alexandra Alexopoulou, Melanie Deutsch, Athanasios J Archimandritis
World J Gastroenterol , 2007 February